Группа ученых только что сделала ключевое открытие, которое может предотвратить и искоренить иммунные реакции, приводящие к неэффективности лечения примерно у одной трети людей с тяжелой формой гемофилии А.
Гемофилия — наиболее распространенное тяжелое наследственное нарушение свертываемости крови у мужчин. Заболевание поражает 1 из 10 000 мужчин во всем мире и возникает в результате дефицита фактора свертывания крови VIII (FVIII). И дети, и взрослые, страдающие гемофилией А (80 процентов всех случаев гемофилии), получают лечение, которое включает введение белка FVIII в кровоток. Однако примерно у 30 процентов из них развивается иммунный ответ в виде антител к FVIII (ингибиторам), что делает лечение неэффективным и увеличивает риск смерти.
Для пациентов с положительной реакцией на ингибиторы варианты индукции иммунной толерантности (ITI) редки, дороги и инвазивны. Исследователи из Медицинской школы Университета Индианы, Детской больницы Филадельфии и Пенсильванского университета объединили усилия для изучения иммунного ответа на FVIII в рамках инициативы U54, финансируемой Национальным институтом здравоохранения.
Исследование, проведенное под руководством доктора философии Моанаро Бисваса из Медицинской школы IU и доктора философии Вальдера Р. Арруда из Детской больницы Филадельфии и Университета Пенсильвании, озаглавлено «Фактор активации В-клеток модулирует иммунный ответ фактора VIII при гемофилии» и было опубликовано в Журнале клинических исследований в начале этого месяца.
В нем группа использовала образцы плазмы от педиатрических и взрослых пациентов с гемофилией А и животных моделей, чтобы определить, играет ли BAFF роль в генерации и поддержании ингибиторов FVIII.
Они также рассмотрели возможность комбинирования антитела к BAFF в подходе ITI с антителом к CD20 (ритуксимаб). Сам по себе ритуксимаб показал смешанные результаты в отношении эрадикации ингибиторов при использовании отдельно в предыдущих исследованиях гемофилии А.
Основные результаты исследования
- Уровни BAFF в плазме выше как у детей, так и у взрослых пациентов с гемофилией A с устойчивыми ингибиторами FVIII и коррелируют с титрами антител к FVIII, что позволяет предположить, что BAFF может быть потенциальным предвестником продолжающегося гуморального иммунного ответа на FVIII.
- Повышение уровня BAFF после терапии ритуксимабом препятствует толерантности к FVIII.
- Блокирование BAFF эффективно для предотвращения ингибиторов FVIII на животной модели гемофилии А.
- Комбинированная терапия моноклональными антителами CD20 / BAFF индуцирует толерантность в модели гемофилии А на животных с установленными ингибиторами FVIII. Это связано с согласованным действием комбинированной терапии на В-клетки памяти и плазматические клетки.
Затем группа проведет углубленные механистические исследования для определения дополнительных модификаторов BAFF, которые могут предоставить дополнительное понимание путей, ведущих к повышению BAFF и образованию ингибиторов.
Эти данные также обладают важным трансляционным потенциалом для ингибитора гемофилии А, поскольку в настоящее время существует одобренное FDA антитело против BAFF, которое в настоящее время используется как часть иммуносупрессивных режимов лечения аутоиммунных заболеваний.