Рак поджелудочной железы — это агрессивное заболевание, при котором злокачественные клетки образуются в тканях поджелудочной железы, длинной и плоской железе, расположенной за желудком, которая помогает пищеварению и регулированию уровня сахара в крови. Поскольку рак поджелудочной железы трудно обнаружить на ранней стадии, он связан с низкой выживаемостью, составляющей чуть более 3% всех новых случаев рака в США, но приводя к почти 8% всех случаев смерти от рака, по данным Национального института рака.
В ходе доклинического исследовани Саид Себти, доктор философии, заместитель директора по фундаментальным исследованиям в онкологическом центре VCU Massey, определил новый препарат, который эффективно предотвращает опухоли поджелудочной железы, которые зависимы от вызывающего рак мутантного гена KRAS. Себти недавно встретился с коллегами-клиницистами в Massey, чтобы обсудить оценку препарата в клинических испытаниях у пациентов, опухоли поджелудочной железы которых содержат мутантный KRAS.
«Мы обнаружили связь между гиперактивацией белка CDK и зависимостью от мутантного гена KRAS, и мы использовали эту связь доклинически для противодействия мутантному KRAS-управляемому раку поджелудочной железы, что потребовало клинических исследований у пациентов, страдающих этим смертельным заболеванием», — сказала Лейси Фэмили, заведующий отделением онкологических исследований в Massey, а также профессор фармакологии и токсикологии Медицинского факультета VCU. «Наши результаты очень важны, поскольку они открыли новый способ борьбы с агрессивной формой рака поджелудочной железы с очень плохим прогнозом, главным образом из-за его устойчивости к традиционным методам лечения».
KRAS мутирует в 90% случаев рака поджелудочной железы. Предыдущие исследования лаборатории Себти и других лабораторий показали, что некоторые опухоли, содержащие мутантный KRAS, на самом деле зависимы от мутантного гена, а это означает, что они не могут выжить или расти без него. Себти намеревался выяснить, существует ли лекарство, способное убивать опухоли, зависимые от мутантного KRAS.
Себти и его сотрудники использовали три научных подхода, чтобы попытаться ответить на этот вопрос.
Во-первых, они составили карту клеток рака поджелудочной железы с помощью глобальной фосфопротеомики, которая дала им представление о том, как зависимые и не зависимые опухоли различаются на уровне фосфопротеинов. Они обнаружили два белка — CDK1 и CDK2, которые указали на то, какие клетки были зависимы от мутантного KRAS.
Кроме того, они проанализировали обширную базу данных Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, которая содержит наборы данных скрининга CRISPR gRNA по всему геному. Они обнаружили, что белки CDK1 и CDK2, а также белки CDK7 и CDK9 были связаны с мутантными опухолями, зависимыми от KRAS.
Наконец, они оценили способность библиотеки из 294 препаратов FDA избирательно убивать мутантные раковые клетки, зависимые от KRAS, по сравнению с раковыми клетками, не зависимыми от KRAS, в лаборатории и определили, что наиболее эффективным лекарством в доклинических экспериментах был AT7519, ингибитор CDK1, CDK2, CDK7 и CDK9.
«Используя три совершенно разных подхода, мы пришли к одному и тому же выводу: пациенты с раком поджелудочной железы, опухоли которых зависимы от мутантного KRAS, могут получить большую пользу от лечения ингибитором CDK AT7519», — сказал Себти.
Для дальнейшей проверки этих результатов на свежих опухолях, полученных от пациентов с раком поджелудочной железы, Себти сотрудничал в этом исследовании с Хосе Тревино, доктором медицины, главным хирургом и Уолтером Лоуренсом-младшим, заслуженным профессором онкологии в Massey, который работал в больнице Университета Флориды в то время. Они обнаружили, что AT7519 подавлял рост клеток ксенотрансплантата у пяти пациентов с мутантным KRAS-раком поджелудочной железы, у которых случился рецидив после химиотерапии или лучевой терапии.
AT7519 ранее безуспешно тестировался в ряде клинических испытаний, но ни одно из них не было направлено на рак поджелудочной железы.
«Если наши выводы верны и применимы к людям, то мы сможем увидеть положительный ответ у пациентов с раком поджелудочной железы, опухоли которых зависимы от мутантного KRAS», — сказал Себти.
Авторы исследования полагают, что, помимо рака поджелудочной железы, эти результаты также могут иметь клиническое значение для пациентов с колоректальным и немелкоклеточным раком легкого, у которых преобладают мутации в KRAS.